Медикаментозная депрессия. Новое исследование поможет в изучении механизмов воздействия антидепрессантов

Биологи Самарского университета им. Королёва провели на крысах экспериментальное исследование по лечению медикаментозной депрессии, которая может возникать у пациентов в результате продолжительного приема резерпина — известного препарата для снижения давления.

В качестве действующего вещества резерпин входит в состав многих гипотензивных средств, эффективно снижающих артериальное давление, однако у него есть немало побочных явлений, одно из которых — возможное возникновение у пациента сильной депрессии. В ходе экспериментов ученые проанализировали эффективность купирования у крыс приступов резерпиновой депрессии с помощью такого антидепрессанта, как флуоксетин (широко известный в мире под торговым названием «Прозак»), — рассказал Владимир Беляков, доцент кафедры физиологии человека и животных Самарского университета им. Королёва.

В исследовании участвовали 18 взрослых половозрелых крыс-самцов примерно одного возраста и веса. В ходе экспериментов, как подчеркнул Владимир Беляков, соблюдались все необходимые нормы биоэтики. Вначале крыс разделили на две группы — экспериментальную и контрольную. Участникам первой группы вводили раствор резерпина в дозе 4 мг/кг, крысы из контрольной группы лекарство не получали. После введения резерпина ученые оценивали и сравнивали поведение крыс из обеих групп, запуская грызунов внутрь стандартных лабораторных установок, таких как «Приподнятый крестообразный лабиринт», «Открытое поле», «Лабиринт Барнс». То, как вели себя крысы внутри установок, снималось на видео и обрабатывалось в специальной компьютерной программе, фиксирующей данные экспериментов.

Затем ученые разделили крыс, получавших резерпин, на две подгруппы — одним стали дополнительно вводить антидепрессант флуоксетин в относительно низкой физиологической дозе 0,3 мг/кг, другие же получали весьма значительную дозу антидепрессанта — в восемь раз больше, чем в другой подгруппе — 2,4 мг/кг.

Создание резерпиновой модели депрессии привело к формированию особенного поведенческого фенотипа крыс. Отличительной особенностью поведения депрессивных крыс было существенное снижение у них пространственной памяти и эффективности двигательной навигации в лабиринте Барнс для нахождения истинного убежища.

• Владимир Беляков, доцент кафедры физиологии человека и животных Самарского университета им. Королёва

По словам ученого, при первом выполнении задания в лабиринте Барнс депрессивным крысам, по сравнению с их здоровыми «коллегами» из контрольной группы, требовалось на 28% больше времени, чтобы обнаружить на площадке лабиринта отверстие настоящего убежища — «норки», в которую можно спрятаться. Второе тестирование, проводившееся через 3 минуты после первого, также показывало необходимость большего количества времени для перемещений по арене лабиринта и реализации норкового рефлекса. То есть крыса в депрессии плохо помнила, где всего лишь несколько минут назад она обнаружила спасительную «норку».

Максимальное различие между двумя группами наблюдалось во время третьего тестирования, когда депрессивные крысы затрачивали на 67% больше времени для нахождения истинного убежища. Такую закономерность можно связать с непосредственным воздействием резерпина на медиаторные системы структур мозга, регулирующие функцию памяти и поисковую активность.

• Кирилл Клименко, один из авторов исследования, студент магистратуры биологического факультета

На площадке установки «Открытого поля» у крыс в депрессии наблюдался выраженный дефицит горизонтальной двигательной активности, они крайне мало и медленно двигались и очень редко заходили в центр арены, предпочитая держаться у бортиков площадки. Почти в пять раз уменьшилась их вертикальная активность — это когда крысы встают на задние лапки, обозревая окрестности.

Как показали эксперименты, после приема первых же доз антидепрессанта к крысам быстро возвращалась пространственная память и исчезала тревожность, появлялся интерес к исследованию пространства вокруг себя. Пушистые исследователи меньше времени тратили на обнаружение настоящей «норки» и значительно реже ошибались в своих поисках, а также гораздо больше времени проводили в светлых, открытых коридорах крестообразного лабиринта, меньше прячась в темноту. При этом ученые не обнаружили значительных отличий в поведении крыс, получавших маленькую дозу антидепрессанта и большую. То есть, как оказалось, для купирования данного вида медикаментозной депрессии размер принятой дозы флуоксетина является несущественным — даже малые дозы оказывают полноценный лечебный эффект.

Установленные в ходе экспериментов особенности поведения депрессивных крыс, вероятно, определяются механизмом действия резерпина — данное средство обладает способностью эффективно блокировать активность белковых транспортеров для медиаторов-моноаминов — это такие важнейшие для нормального функционирования организма вещества, как норадреналин, дофамин, серотонин. Данные медиаторы активно задействуются при работе системы вознаграждения мозга, когда образуются положительные эмоции за успешно совершенное действие или принятое решение. Из-за блокировки транспортеров в синапсах мозга возникает временное повышение медиаторов положительных эмоций. Флуоксетин помогает выборочно увеличить концентрацию серотонина. Как показало наше исследование, воздействие флуоксетина оказало безусловно нормализующее влияние на пространственную память и двигательную активность депрессивных крыс с резерпиновой моделью депрессии. При этом, что необычно, не было обнаружено отличий в поведенческих эффектах у крыс с различными введенными дозами флуоксетина. Планируется продолжить исследования в данном направлении.

• Владимир Беляков

Справочно
Установка «Приподнятый крестообразный лабиринт» предназначена для изучения поведения грызунов в условиях переменной стрессогенности и позволяет оценить уровень тревожности животного по его предпочтению темноты/света, боязни высоты, выраженности и динамике поведения «выглядывания». Установка состоит из двух открытых и двух закрытых от света коридоров лабиринта, расположенных перпендикулярно друг к другу. Считается, что чем меньше времени грызун проводит на свету в открытых коридорах и на центральной площадке лабиринта, тем выше у него уровень тревожности.
Установка «Лабиринт Барнс» позволяет исследовать процессы пространственной памяти и представляет собой круглую платформу диаметром около метра с двадцатью отверстиями по краю. В одном из отверстий расположено убежище, в котором может спрятаться грызун, под остальными отверстиями «норок» нет. Здоровое животное быстро находит спасительное отверстие, запомнив его расположение.
Установка «Открытое поле» может выявлять целый комплекс поведенческих компонентов: двигательную активность грызунов, их уровень тревожности, степень выраженности ориентировочно-исследовательского поведения. «Открытое поле» входит в перечень установок для выполнения психофармакологических тестов согласно приказу Минздрава России и представляет собой большую площадку, ограниченную непрозрачными бортиками и разделенную на девять одинаковых квадратов с круглыми отверстиями в центре каждого. Грызуна помещают в центр площадки на заданное количество времени (3, 5, 10 минут) и регистрируют горизонтальную двигательную активность (число пересечений линий, число прыжков), исследовательскую активность (число заглядываний в отверстия и обнюхивания их), вертикальную двигательную активность (число вставаний на задние лапы) и число груминговых реакций (умывание мордочки и всего туловища).

Фото: Самарский университет