Наследственные периферические демиелинизирующие нейропатии – это большая группа наследственных нервно-мышечных заболеваний, при которых повреждается миелиновая оболочка периферических нервов. Миелиновая оболочка защищает волокна нервов от повреждений и обеспечивает скорость прохождения импульсов.
Белок PMP22 играет решающую роль в формировании и поддержании компактного миелина, модулирует рост и естественную гибель клеток миелиновой оболочки. Наиболее распространенной причиной периферической нейропатии являются патогенные варианты в гене PMP22, который кодирует соответствующий белок. Они могут приводить к наследственным периферическим демиелинизирующим нейропатиям различной степени тяжести, включая наследственную нейропатию с предрасположенностью к параличам от сдавления, болезнь Шарко-Мари-Тута типов 1A и 1E, синдром Русси-Леви и болезнь Дежерина-Соттаса.
Специалисты Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова впервые описали уникальный генетический вариант в гене PMP22, выявленный в двух неродственных аварских семьях. В общей сложности этот вариант был обнаружен у девяти пациентов. В семи случаях он присутствовал только на одной из двух хромосом, что привело к развитию наследственной нейропатии с предрасположенностью к параличам от сдавления. В двух случаях этот вариант нарушил работу гена на обеих хромосомах, что привело к более тяжелой болезни Дежерина-Соттаса. Эксперименты на клеточных моделях и культурах фибробластов пациента позволили охарактеризовать молекулярный механизм влияния этого варианта и предложить подход к персонализированной антисмысловой терапии. Статья, посвященная работе, вышла в журнале «International Journal of Molecular Sciences».
В Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова была направлена семья аварского происхождения, где у двух братьев был установлен диагноз наследственной нейропатии. Оба брата не могли передвигаться самостоятельно из-за выраженной слабости и атрофии мышц. Мышечная слабость наблюдалась у детей с рождения, а с первых месяцев жизни стала отмечаться задержка моторного развития. При этом интеллектуальное развитие соответствовало возрасту. Оба родителя, считавшие себя здоровыми, часто испытывали онемение и покалывание в верхних и нижних конечностях.
Во второй семье, также аварского происхождения, мужчина жаловался на частое онемение, ощущение покалывания в руках и эпизод потери двигательной способности. Двое членов его семьи также сталкивались с тем, что на какой-то период времени правая рука теряла способность двигаться, однако вскоре функция полностью восстанавливалась.
Полногеномное секвенирование пациентов из первой семьи выявило вариант в гене PMP22, который не был описан в базах данных. Учитывая эти результаты и этническое происхождение членов второй семьи, пациентам провели уже не полногеномный поиск, а прямой тест на наличие варианта в гене PMP22. В результате вариант также удалось установить на одной хромосоме самого пациента, а также у двух его братьев и отца.
Далее исследователям было необходимо доказать, что именно этот вариант приводит к болезни. Для этого требовалось определить молекулярный механизм нарушения функции гена PMP22. Анализ гена на уровне РНК показал, что выявленный вариант приводит к довольно редкому событию – активации «молчащего» в норме фрагмента ДНК. Его активация нарушает нормальную последовательность РНК, необходимую для её правильного биогенеза и синтеза белка, способного выполнять свою функцию.
Сегодня лечение нейропатий, связанных с геном PMP22, носит симптоматический характер, однако продолжаются активные исследования для разработки таргетной терапии.
Специалисты Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова не только идентифицировали новый, ранее не описанный генетический вариант, но и разработали подход для его персонифицированной генной терапии. Для этого использовали как модельные клеточные системы, так и культуры фибробластов пациента. Антисмысловые молекулы доставлялись в них с помощью лентивирусных векторов. Эксперименты показали, что конструкции эффективно блокируют активацию целевого фрагмента ДНК, что позволило восстановить экспрессию нормальной мРНК, и, соответственно, синтезировать белок, способный выполнять свои функции.
«Эта работа демонстрирует, что у людей аварского происхождения с признаками наследственной нейропатии с предрасположенностью к параличам от сдавления выявленный вариант гена PMP22 следует рассматривать как вызывающий заболевание и включать его в стандартное генетическое тестирование. Как правило, постановка диагноза в такого рода сложных случаях возможна только благодаря тесному сотрудничеству специалистов разного профиля. В структуре Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова есть подразделения, работа которых позволяет не только выполнять сложные научные исследования для выявления молекулярных причин болезни, но также разрабатыватьподходы к генной терапии наследственных заболеваний», - отметила старший научный сотрудник лаборатории ДНК-диагностики Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова, к.б.н. Полина Чаусова.
Работа выполнена в рамках темы государственного задания Министерства науки и высшего образования Российской Федерации «Изучение этиопатогенетических механизмов формирования клинических и биохимических фенотипов генетических заболеваний».
Источник: Минобрнауки России
