Ученые Химического института имени А.М. Бутлерова Казанского федерального университета (КФУ) разработали инновационный способ получения метастабильной кристаллической формы фенилбутазона — популярного противовоспалительного препарата. Новый метод позволяет избежать окисления вещества кислородом воздуха и не требует использования дорогостоящей инертной атмосферы. Исследование опубликовано в журнале CrystEngComm, а для разработки уже подана заявка на изобретение.
Фенилбутазон применяется с середины XX века, в том числе для лечения ревматоидного артрита и подагры. Несмотря на свою эффективность, препарат известен серьезными побочными эффектами, особенно при передозировке. В ряде стран, включая США, его использование у людей запрещено, но в России и Великобритании он остается разрешенным при соблюдении определенных условий.
Особый интерес представляют метастабильные формы фенилбутазона: они обеспечивают лучшую растворимость, а значит — повышенную биодоступность, что позволяет снижать дозировку и уменьшать риск побочных реакций. Однако традиционные методы получения таких форм сопряжены с риском частичного окисления вещества, что ухудшает безопасность препарата.
Разработанный в КФУ подход основан на твердофазных процессах, при которых стабильная форма вещества насыщается парами двух растворителей. В результате образуется нужный полиморф без участия кислорода воздуха и без образования токсичных продуктов окисления.
Использование метастабильного полиморфа фенилбутазона в лекарственных препаратах позволяет снизить дозировку с тем же или большим фармакологическим эффектом и, соответственно, уменьшить вредные побочные эффекты. Публикация, цитируемая в нашей статье, показывает, что метастабильный полиморф (кристаллическая форма с более рыхлой упаковкой кристаллов и большей скоростью растворения в воде) фенилбутазона используется некоторыми производителями в своих лекарственных препаратах. Вопрос состоит в том, как получить такую метастабильную кристаллическую форму из стабильной, имеющейся на рынке, без окисления. Известные способы, описанные в литературе, включают кристаллизацию из растворов, где для предотвращения окисления кислородом воздуха нужно использовать продувку инертным газом, например азотом или аргоном, предварительно очищенных от следов кислорода, что дорого. Наша разработка исключает приготовление растворов. Используются твердофазные процессы, где твердая стабильная кристаллическая форма последовательно насыщается парами двух растворителей. Первый образует сольват – кристаллическое вещество, содержащее одновременно фенилбутазон и растворитель. Пары второго растворителя вытесняют первый из сольвата с образованием метастабильной формы без продуктов окисления.
- Валерий Горбачук, профессор кафедры физической химии Химического института КФУ
Дополнительно ученые впервые определили кристаллическую структуру одного из продуктов окисления фенилбутазона — 4-гидроксифенилбутазона. Это вещество также является метаболитом препарата, образующимся в организме.
В будущем исследователи планируют адаптировать метод для других лекарственных веществ. Работа поддержана программой «Приоритет-2030» и выполнена в рамках государственного задания.
Источник: Минобрнауки РФ
Фото: КФУ
