Международная группа исследователей выявила ключевой процесс, лежащий в основе старения кишечника. В течение жизни в кишечных стволовых клетках происходит специфическое эпигенетическое старение, характеризующееся так называемым ACCA-дрейфом. Это явление приводит к инактивации важных генов посредством их гиперметилирования.
Дрейф распространяется по кишечным криптам и обусловлен сочетанием возрастного воспаления, снижения активности Wnt-сигнализации* и нарушением метаболизма железа, что сказывается на работе ферментов, модифицирующих ДНК. Полученные данные проливают свет на причины увеличения риска колоректального рака с возрастом и на сопутствующие этому молекулярные механизмы.
Кишечник человека обладает уникальной способностью к быстрой регенерации: обновление клеток происходит каждые несколько дней благодаря специализированным стволовым клеткам. Однако с течением времени в этих клетках накапливаются эпигенетические модификации – химические маркеры ДНК, играющие роль переключателей, определяющих активность генов.
Исследование, результаты которого опубликованы в журнале Nature Aging и проведенное международным коллективом под руководством профессора Франческо Нери из Туринского университета, показывает, что изменения в кишечнике происходят не хаотично. В процессе старения проявляется определенная закономерность, получившая название ACCA-дрейф (Aging-and-Colon Cancer-Associated). По словам профессора Нери, возглавлявшего группу в Институте старения Лейбница — Институте Фрица Липмана (Йена), наблюдается эпигенетический паттерн, который становится все более выраженным с возрастом.
Особенно уязвимыми оказываются гены, поддерживающие баланс в здоровых тканях, включая гены, регулирующие обновление эпителия кишечника через сигнальный путь Wnt. Эти изменения, характеризуемые как «дрейф», обнаруживаются не только в стареющем кишечнике, но и почти во всех исследованных образцах рака толстой кишки, что указывает на то, что старение стволовых клеток создает благоприятную среду для развития рака.
Примечательно, что дрейф проявляется неравномерно по всему кишечнику. Каждая кишечная крипта, небольшая трубчатая структура слизистой оболочки, берет свое начало из одной стволовой клетки. Когда эта клетка подвергается эпигенетическим изменениям, они передаются всей крипте. Доктор Анна Крепелова объясняет, что со временем в ткани появляется все больше областей со «старым» эпигенетическим профилем, которые увеличиваются благодаря делению крипт и могут продолжать расти в течение многих лет.
Это объясняет мозаичность кишечника у пожилых людей, состоящего из относительно молодых и сильно состарившихся крипт, а также повышенную предрасположенность определенных участков к образованию дегенеративных клеток, что способствует развитию рака.
Исследователи выявили, что старые клетки кишечника усваивают меньше железа, но выделяют больше, что снижает концентрацию доступного железа (II) в ядре клетки, которое необходимо для работы ферментов TET (Ten-Eleven Translocation). Эти ферменты, обычно защищающие от избыточного метилирования ДНК, теряют свою эффективность при дефиците железа, что приводит к накоплению метилированных участков.
Как отмечает доктор Анна Крепелова из Института старения Лейбница – Института Фрица Липмана (FLI), при недостатке железа в клетках дефектные метки остаются в ДНК, и клетки теряют способность их удалять. Этот эффект порождает цепную реакцию: снижение активности TET приводит к накоплению метилирований ДНК и «замолканию» важных генов, что еще больше ускоряет эпигенетический дрейф.
Исследовательская группа также установила, что умеренные воспалительные процессы в кишечнике, ассоциированные со старением, усиливают этот механизм. Воспалительные сигналы изменяют распределение железа в клетке и создают нагрузку на метаболизм. Одновременно ослабевает сигнальный путь Wnt, необходимый для поддержания активности и функционирования стволовых клеток.
Сочетание дефицита железа, воспаления и ослабления сигнала Wnt действует как «ускоритель» эпигенетического дрейфа, приводя к более раннему и быстрому старению кишечника, чем предполагалось ранее.
Несмотря на сложность механизма, исследование также даёт обнадеживающие результаты. Исследователям удалось замедлить или частично обратить вспять эпигенетический дрейф в культурах органоидов – миниатюрных моделях кишечника, выращенных из стволовых клеток, путем восстановления в них импорта железа или активации сигнального пути Wnt.
Оба этих метода активировали ферменты TET, что позволило клеткам снова разрушать метилированные группы. Анна Крепелова подчеркивает, что эпигенетическое старение не является необратимым процессом. Впервые показана возможность коррекции параметров старения, заложенных глубоко в молекулярном ядре клетки.
* Wnt-сигнализация – один из внутриклеточных сигнальных путей, регулирующий эмбриогенез, дифференцировку клеток и развитие злокачественных опухолей
Изображение: фрипик
