С противораковой активностью. Исследователи синтезировали новые молекулы

Ученые Санкт-Петербургского государственного университета совершили прорыв в области медицинской химии, разработав эффективный и доступный метод синтеза редкого класса диазепинов – семичленных гетероциклических соединений, проявляющих значительную противораковую активность.

Поддержанное грантом Президентской программы Российского научного фонда (РНФ) исследование опубликовано в престижном журнале Organic Letters. Работа открывает новые перспективы в разработке инновационных противоопухолевых препаратов.

Диазепины – органические молекулы, состоящие из семичленного цикла с пятью атомами углерода и двумя атомами азота, давно привлекают внимание исследователей благодаря широкому спектру биологической активности. Многие их производные, особенно бензодиазепины (диазепины, содержащие бензольное кольцо), широко используются в медицине. Они являются основой для создания лекарственных средств, направленных на борьбу с различными заболеваниями, включая рак, тревожные расстройства, эпилепсию и депрессию.

Однако, несмотря на очевидную ценность, синтез новых, ранее неизвестных диазепиновых структур остается сложной задачей, ограничивающей возможности создания лекарств с улучшенными свойствами и меньшей токсичностью. Исследователи СПбГУ преодолели это ограничение, разработав элегантный и относительно простой метод получения незамещенных диазепинов – соединений, не содержащих дополнительных циклов, которые характерны для большинства известных диазепинов. Этот подход значительно расширяет структурное разнообразие доступных диазепинов и, следовательно, потенциальный спектр их фармакологического действия.

Ключевым моментом новой методики является использование катализатора на основе родия. Родий, благородный металл, известен своей способностью ускорять химические реакции, что делает его незаменимым инструментом в органическом синтезе. В данном случае, родиевый катализатор играет ключевую роль в циклизации молекул-предшественников, которые сами по себе были синтезированы из коммерчески доступных реагентов.

Эти предшественники представляют собой димеры пятичленных циклов с определенными функциональными группами, именно их специфическое строение обеспечивает высокую селективность реакции и образование нужного класса диазепинов. Процесс синтеза включает в себя нагревание смеси молекул-предшественников и родиевого катализатора при температуре 80°C. Продолжительность реакции варьируется от полутора до четырех часов в зависимости от специфических условий и желаемых продуктов.

Важно отметить, что температурный режим тщательно контролируется, чтобы избежать побочных реакций и обеспечить максимальный выход целевого продукта. Ученые разработали оптимальный температурный профиль, обеспечивающий высокую эффективность процесса без разложения или деградации ценных продуктов. Они подробно изучили влияние различных параметров, таких как концентрация реагентов, тип растворителя и время реакции, чтобы оптимизировать процесс синтеза и получить максимально возможный выход целевого соединения.

Полученные диазепины были тщательно охарактеризованы с помощью различных спектроскопических методов, таких как ЯМР-спектроскопия, масс-спектрометрия и ИК-спектроскопия. Все результаты подтвердили высокую чистоту и правильность структуры синтезированных соединений. Наиболее значительным открытием стало обнаружение выраженной противораковой активности синтезированных диазепинов. В ходе in vitro экспериментов на клеточных культурах, ученые показали, что полученные соединения эффективно подавляют рост раковых клеток различных типов. При этом важным преимуществом является низкая токсичность по отношению к здоровым клеткам.

Участники научного коллектива Николай Ростовский и Глеб Титов. Источник: Николай Ростовский.

Рисунок 1.

Это ключевое свойство открывает пути для разработки новых лекарственных препаратов с улучшенным терапевтическим индексом – соотношением между терапевтическим эффектом и побочными реакциями. Дальнейшие исследования будут направлены на изучение механизма противораковой активности синтезированных диазепинов, а также на оптимизацию их фармакокинетических свойств – способности поглощаться, распределяться, метаболизироваться и выводиться из организма. Полученные результаты создают надежную основу для разработки новых, более эффективных и безопасных противоопухолевых препаратов на основе диазепинов, открывая новые горизонты в борьбе с раковыми заболеваниями. Ученые планируют также исследовать возможность модификации структуры полученных диазепинов, чтобы улучшить их эффективность и селективность действия, а также снизить вероятность возникновения резистентности опухолевых клеток к препарату. Работа над этим перспективным направлением уже ведется, и результаты исследований обещают новые прорывы в области онкологии в ближайшем будущем.

Самые распространенные среди циклических соединений — молекулы с пяти- или шестичленными циклами. Поэтому мы очень удивились и обрадовались, когда поняли, что получили продукты с семичленным циклом — диазепины. Предложенный метод синтеза таких уникальных веществ открывает новые возможности для разработки противоопухолевых препаратов. В дальнейшем мы планируем использовать родиевый катализ на других молекулах-предшественниках и надеемся получить еще более интересные и перспективные соединения.

• Николай Ростовский, доктор химических наук, заведующий кафедрой органической химии СПбГУ

Изображение на обложке: структура 1,3-диазепина по данным рентгеноструктурного анализа. Источник: Николай Ростовский, предоставлено РНФ