Исследование группы специалистов Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова стало первым в России. Выборка пациентов оказалась одной из крупнейших в мире.
Синдром Берт-Хогг-Дюбе – это наследственный онкологический синдром, вызванный патогенными вариантами гена фолликулина FLCN. Однако основное его проявление – развитие множественных кист в легких, которые часто становятся причиной спонтанного пневмоторакса. Лишь у части пациентов развиваются новообразования: доброкачественные опухоли кожи – фиброфолликуломы, у 20 – 30% пациентов диагностируют опухоли почек. Типы опухолей могут быть различными даже в пределах одного органа, но чаще всего развивается хромофобная почечноклеточная карцинома. Она относится к редким типам рака почки в целом, но при синдроме Берт-Хогг-Дюбе встречается чаще всего. Диагностику синдрома Берт-Хогг-Дюбе затрудняет его сходство на ранних этапах развития с другими наследственными заболеваниями, приводящими к кистам в легких и пневмотораксу, а также наличие пациентов со спорадическими одиночными хромофобными карциномами и онкоцитомами почек.
Специалисты Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова провели комплексное исследование 121 пациента с подозрением на синдром Берт-Хогг-Дюбе, а также их родственников. В результате генетического тестирования 14 пациентам удалось установить диагнозы других заболеваний. Патогенные и вероятно патогенные варианты в гене FLCN, которые приводят к болезни, были выявлены в 25 семьях. В ходе исследования удалось установить шесть новых вариантов гена, которые не были описаны на момент выполнения диагностики.
В онкогенетике мы нередко сталкиваемся с тем, что ранее опубликованная частота синдрома представляется существенно заниженной. Отчасти это может быть связано и с тем, что пациент с поздней или не ярко выраженной манифестацией заболевания оказывается вне поля зрения врача-генетика. Пациенты с синдромом Берт-Хогг-Дюбе могут иметь различные патологические изменения в легких, почках и коже, которые развиваются и при других болезнях. В связи с этим нам представлялось важным обобщить опыт молекулярно-генетической диагностики этого синдрома, накопленный в МГНЦ, охарактеризовать выявленные у российских пациентов мутации гена FLCNи обсудить оптимальную схему диагностики,
– заведующий кафедрой онкогенетики Института высшего и дополнительного профессионального образования, ведущий научный сотрудник лаборатории эпигенетики Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова Дмитрий Михайленко.
Как показало исследование, в случае пациентов более молодого возраста необходимо более тщательно применять диагностические критерии. Наиболее информативным изменением при синдроме Берт-Хогг-Дюбе стало поражение нескольких органов-мишеней, например, хромофобная карцинома в обеих почках, сочетание легочных кист с кожными фиброфолликуломами. Это подчеркивает важность междисциплинарного подхода для постановки диагноза и дальнейшего ведения пациентов.
Отдельно хотелось бы остановиться на важности тестирования родственников первичного пациента – пробанда. В рамках опубликованной работы мы обследовали 29 родственников. Во-первых, это нужно для выявления пока бессимптомных носителей патогенного герминального варианта, например, среди братьев, сестер и детей наших пациентов. Всем носителям такой мутации предлагают схему динамического наблюдения, чтобы не пропустить начало развития опухоли в почке и рассматривать тактику органосохраняющего лечения при ее возникновении. Также пациентам рекомендуют избегать чрезмерных физических нагрузок, которые могут спровоцировать пневмоторакс. Кроме того, анализ родителей и других родственников пациента иногда позволяет реклассифицировать вариант неопределенного клинического значения. В частности, мы выявили предположительно патогенный вариант гена FLCNу пациентки с двусторонним хромофобным раком почки и фиброфолликуломами. Программы-предикторы с очень высокой долей вероятности указывали, что изменение формально следовало отнести к вариантам неопределенного значения. Однако мать пациентки, от которой она унаследовала этот вариант, также имела билатеральный рак почки, хромофобный и светлоклеточный. По совокупности данных мы тогда реклассифицировали вариант как вероятно патогенный, хотя, по сути, он балансировал на грани классов патогенности. При подготовке рукописи статьи голландские коллеги опубликовали информацию еще об одной семье с синдромом Берт-Хогг-Дюбе и тем же самым генетическим вариантом, который они посчитали причиной заболевания, тем самым подтвердив наш вывод. Поэтому в ряде случаев мы не ограничиваемся тестированием только обратившегося пациента и стараемся получить наиболее полную клиническую информацию о нем,
– отметил Дмитрий Михайленко.
Работа проводилась в рамках государственного задания Министерства науки и высшего образования Российской Федерации «Изучение этиопатогенетических механизмов формирования клинических и биохимических фенотипов генетических заболеваний».
Источник: Минобрнауки России
