Рак и мутация р53. Как нейробластома становится устойчивой к лечению

Исследователи обнаружили, что устойчивость клеток нейробластомы к лечению возникает из-за мутации в белке р53, который контролирует клеточный цикл и предотвращает развитие опухолей. Когда этот белок перестает работать из-за мутации, опухоль становится нечувствительной к лекарствам. Открытие поможет в разработке новых методов борьбы с химиотерапевтической устойчивостью.

Ученые Московского государственного университета и Института молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта выяснили, что нейробластома — злокачественная опухоль нервной ткани — становится устойчивой к препаратам, блокирующим белок MDM2, из-за мутации в белке р53. Р53, один из важнейших белков, контролирующих клеточный цикл, обычно предотвращает развитие раковых клеток. Однако, когда он мутирует, его способность корректно функционировать нарушается.

Белок MDM2, который обычно блокирует работу р53, является важной мишенью для противоопухолевых препаратов. Лекарства, ингибирующие MDM2, позволяют р53 работать правильно, вызывая самоуничтожение раковых клеток. Однако в случае мутации р53 эти препараты теряют свою эффективность, что делает терапию нейробластомы менее действенной.

«Примерно 50% случаев развития опухолей сопровождаются мутациями в р53, что делает опухоли более злокачественными и агрессивными»

— Николай Первушин, научный сотрудник лаборатории исследования механизмов апоптоза МГУ

Для выяснения причин устойчивости, ученые искусственно получили клетки нейробластомы, устойчивые к ингибитору MDM2, путем постепенного увеличения дозировки препарата. Они обнаружили, что мутация в р53, заменяющая всего одну аминокислоту, приводит к тому, что белок больше не может взаимодействовать с ДНК и выполнять свои функции. Это делает клетки опухоли более агрессивными, ускоряет их деление и увеличивает склонность к метастазам.

Исследователи также проверили, можно ли преодолеть устойчивость, комбинируя ингибиторы MDM2 с другими противоопухолевыми препаратами. Они обнаружили, что использование BH3-миметиков, которые запускают клеточную гибель другим путем, эффективно снижает жизнеспособность как чувствительных, так и устойчивых клеток нейробластомы.

«Мутации в белке р53 могут служить биомаркером неблагоприятного прогноза, и их следует учитывать при назначении терапии ингибиторами MDM2»

— Гелина Копеина, доктор биологических наук, руководитель лаборатории ИМБ РАН

Это исследование открывает новые перспективы для лечения пациентов с нечувствительными к терапии опухолями, особенно в случаях, когда р53 мутирует, что делает опухоли более агрессивными и сложными для лечения.

Информация предоставлена пресс-службой Российского научного фонда