Ученые из Университета Бен-Гуриона (BGU) выяснили, как клетка выбирает между выживанием и самоуничтожением. Оказалось, что все зависит от особого химического переключателя внутри клетки. Когда стресс умеренный — клетка защищается и выживает. Когда стресс становится слишком сильным — переключатель срабатывает в другую сторону, и клетка запускает программу собственной гибели.
Что такое эндоплазматический ретикулум и при чем тут стресс
Эндоплазматический ретикулум (ЭР) — это «фабрика» клетки, где производятся и складываются белки. Когда клетка попадает в стрессовые условия, в ЭР накапливается напряжение. Чтобы справиться с ним, клетка включает защитный механизм: часть белков выходит из ЭР в окружающее пространство — цитозоль. Там они начинают работать как защитники: блокируют опухолевые супрессоры и отключают ферменты, которые запускают гибель клетки, например каспазу-3 и wt-p53.
Раковые клетки часто пользуются этим механизмом, чтобы выживать в тяжелых условиях и не реагировать на химиотерапию. Но до сих пор было неясно, как именно клетка понимает, когда этот защитный путь должен работать, а когда его нужно отключить.
Как работает переключатель
Исследователи проверили разные модели стресса на человеческих клетках и обнаружили, что защитный механизм работает только в определенном «окне» стресса. Управляет этим окном окислительно-восстановительный баланс клетки — попросту говоря, соотношение окислителей и восстановителей внутри нее.
Умеренный стресс — клетка выживает. При несильном стрессе два белка-помощника, DNAJB12 и DNAJB14, остаются целыми. Их держат вместе особые химические связи — дисульфидные мостики. Пока эти связи на месте, белки работают как защитники: они переносят белки из ЭР в цитозоль и одновременно отправляют проапоптотические белки (те, что вызывают гибель) на уничтожение в протеасомы. Так программа смерти блокируется до того, как она запустится.
Сильный стресс — защита ломается. Когда стресс становится слишком сильным, в клетке повышается уровень глутатиона — антиоксиданта. Он разрывает дисульфидные мостики. Без этих связей DNAJB12 и DNAJB14 быстро разрушаются.
Мембрана пробивается — клетка гибнет. После разрушения защитников белок BIK, который живет в ЭР и способствует смерти, начинает бесконтрольно накапливаться. Он притягивает к мембране ЭР два других белка — BAX и BAK. Те образуют в мембране поры, и клетка необратимо вступает на путь апоптоза — программируемой гибели.
Что говорят ученые
Доктор Игбария объясняет это так: внутренний баланс окисления и восстановления работает как молекулярные весы. Клетка не просто разрушается пассивно — она активно измеряет уровень стресса по тому, целы ли эти химические связи. При управляемом стрессе она использует белки-помощники, чтобы выжить. Но когда стресс переходит порог, клетка сама уничтожает своих защитников, чтобы запустить гибель.
Соавтор Лайла Абу Мадегам добавляет: понимание того, как переключается этот механизм, дает четкую цель для лечения. Раковые клетки сильно зависят от этого защитного пути, чтобы противостоять химиотерапии. Если нарушить работу DNAJB12 и DNAJB14 или изменить окислительно-восстановительную среду, можно лишить опухоль защиты и заставить ее клетки погибнуть.
Где это можно применить
Ученые также проверили этот механизм на моделях сердца при недостатке и восстановлении кислорода. Это значит, что управление переключателем может помочь защитить сердечную мышцу от массовой гибели клеток после ишемического повреждения.
Дополнительные подробности
DNAJB12 и DNAJB14 относятся к семейству белков-шаперонов Hsp40. Они работают вместе с другим шапероном HSC70, помогая новым белкам правильно складываться или вовремя разрушаться. Эти два белка похожи, но не полностью взаимозаменяемы. Для запуска защитного пути особенно важен DNAJB12: только его избыток способен включить механизм. Одного DNAJB14 для этого недостаточно.
Белок BIK, который запускает гибель, почти всегда находится именно на мембране ЭР, а не на митохондриях, как большинство подобных ему белков. Через BAX и BAK он вызывает ранний выход кальция из ЭР, а это уже запускает гибель через митохондрии.
Результаты исследования опубликованы в журнале Redox Biology.
Изображение: доктор Эйд Ифбария
