С возрастом яичники меняются не только из-за сокращения запаса яйцеклеток. Окружающая их ткань постепенно становится более жёсткой, и учёные предполагают, что именно этот процесс может мешать созреванию яйцеклеток и ускорять угасание репродуктивной функции.
Теперь исследователи из Хуачжунского университета науки и технологии в Китае смогли уменьшить жёсткость ткани яичников у мышей. После лечения животные производили больше детёнышей за одну беременность.
Клетки в организме не висят в пустоте. Пространство между ними заполнено белками и другими молекулами, которые образуют внеклеточный матрикс. Его можно представить как поддерживающую среду, через которую клетки получают химические и механические сигналы.
В разных частях яичника этот матрикс имеет разную плотность. Первичные ооциты находятся внутри так называемых примордиальных фолликулов и могут долго ждать своей очереди на развитие.
У этих фолликулов нет собственного кровоснабжения, а с окружающими клетками они взаимодействуют через внеклеточный матрикс. Пока яйцеклетка не нужна, матрикс вокруг неё остаётся плотным и жёстко контролируемым.
Когда же фолликул должен начать развиваться, окружающая среда становится мягче. Благодаря этому клетки получают необходимые питательные вещества и пространство для роста.
С возрастом этот механизм может нарушаться. На состояние яичников влияют многие процессы, включая окислительный стресс и хроническое воспаление. Постепенно в ткани накапливается коллаген, развивается фиброз, а внеклеточный матрикс становится всё жёстче.
Такие изменения ухудшают развитие яйцеклеток и могут быть одной из причин того, почему репродуктивная функция со временем угасает.
Авторы нового исследования обнаружили, что ключевую роль в этом процессе может играть интерлейкин-11, или IL-11. Это сигнальный белок, выделяемый клетками.
Сначала учёные изучили признаки старения яичников у людей. Они получили образцы здоровой ткани от женщин, которым удаляли матку или яичники из-за рака шейки матки либо эндометрия. Сами яичники при этом не содержали опухоли.
Образцы разделили на три возрастные группы: от 18 до 28 лет, от 35 до 42 лет и от 47 до 52 лет.
Также исследователи изучили ткани яичников женщин от 30 до 40 лет, у которых их работа была нарушена из-за преждевременной недостаточности после химиотерапии, полиэндокринного метаболического синдрома яичников или эндометриоза яичников.
Анализ показал, что старение и эти патологические состояния связаны с повышенной жёсткостью внеклеточного матрикса. По мнению авторов, здесь может возникать замкнутый круг: признаки старения вызывают фиброз и уплотнение ткани, а жёсткая среда, в свою очередь, ещё сильнее ускоряет старение яичников.
Чтобы найти молекулы, запускающие этот процесс, учёные провели секвенирование РНК и протеомный анализ человеческих образцов. Особое внимание привлекли IL-11 и ген Il11ra1, кодирующий часть рецептора этого белка.
Оказалось, что количество IL-11 в яичниках увеличивается с возрастом не только у мышей, но также у крыс и людей. Его выделение усиливалось при старении, после химиотерапии, а также при синдроме поликистозных яичников и эндометриозе.
Затем исследователи заблокировали передачу сигналов IL-11 у мышей. Сначала они удалили соответствующий ген, а потом применили подход, больше похожий на возможное лечение: использовали наночастицы с РНК, предназначенной для снижения уровня белка.
После подавления IL-11 в яичниках животных уменьшилось накопление коллагена, а ткани стали менее жёсткими. Улучшилась и репродуктивная функция: мыши приносили больше детёнышей за одну беременность.
Авторы считают, что повышение жёсткости яичников во многом зависит от IL-11. Блокировка этого пути может ослаблять фиброзные изменения не только при естественном старении, но и при повреждении яичников, вызванном разными заболеваниями или лечением.
Однако до появления терапии для людей ещё далеко. Пока результаты получены главным образом в экспериментах на мышах, и неизвестно, будет ли такой подход столь же эффективным и безопасным для человека.
При этом препараты, подавляющие IL-11, уже проходят клинические испытания для лечения других заболеваний. Исследователи допускают, что в дальнейшем подобную терапию можно будет проверить при преждевременной недостаточности яичников после химиотерапии или при синдроме поликистозных яичников.
Пока учёные не нашли готового способа продлить репродуктивный период человека. Но исследование показывает, что возрастные изменения яичников могут зависеть не только от количества оставшихся яйцеклеток. Важную роль играет и физическое состояние окружающей ткани, на которое потенциально можно воздействовать.
Исследование опубликовано в журнале Nature Aging.
