Трехнедельное воздействие пестицида ротенона сделало лабораторных мышей медлительными и неустойчивыми. Ученые использовали это вещество, чтобы воспроизвести двигательные нарушения, характерные для болезни Паркинсона. Но когда исследователи продолжили наблюдать за животными после прекращения воздействия, произошло то, чего они не ожидали: симптомы начали ослабевать сами по себе, без какого-либо лечения.
К концу года мыши выполняли двигательные тесты на уровне контрольной группы того же возраста. Нейробиолог Сюэлинь Лу из Медицинского колледжа Висконсина назвала исчезновение этих паркинсоноподобных нарушений совершенно неожиданным.
Как ставили эксперимент
В своей работе Лу и его коллеги — клеточный биолог Принс Джоши и физиолог Фан Фан — изучали, что происходит спустя длительное время после прекращения воздействия ротенона. Молодым взрослым самцам мышей ежедневно вводили токсин в течение 21 дня; контрольная группа получала ту же смесь без действующего вещества .
Ротенон блокирует работу митохондрий — структур, вырабатывающих энергию внутри клеток. Именно этот механизм связывают с риском болезни Паркинсона у людей, хотя сами по себе ассоциации не доказывают причинно-следственную связь.
В течение четырех недель от начала эксперимента облученные мыши проходили меньшие расстояния, двигались медленнее и с трудом удерживались на вращающемся стержне. Они также меньше времени исследовали открытые рукава приподнятого лабиринта — показатель тревожного поведения.
Восстановление шло постепенно
В тесте на двигательную активность в открытом поле мыши из опытной группы достигли уровня контроля примерно через четыре месяца. К семи месяцам их результаты на вращающемся стержне перестали значимо отличаться от контрольных. Через двенадцать месяцев группы показали схожие результаты и в тестах на тревожность.
Что происходило с нейронами
Исследователи изучили компактную часть черной субстанции — область среднего мозга, связанную с движением. Дофаминпродуцирующие клетки идентифицировали по ферменту тирозингидроксилазе (ТГ), необходимому для синтеза дофамина. Вскоре после воздействия количество и плотность ТГ-позитивных клеток были примерно на 40 процентов ниже у облученных мышей.
Однако второй маркер, который шире маркирует нейроны, показал: общая плотность нейронов сохранилась. По словам Лу, это указывает на то, что клетки не погибли, а «потеряли свою идентичность» — возможно, вырабатывали слишком мало ТГ, чтобы их можно было распознать как дофаминовые.
Через двенадцать месяцев количество и плотность ТГ-позитивных клеток были сопоставимы между группами, хотя сигнал фермента у облученных мышей оставался слабее.
Что это значит и чего это не значит
Старение усложнило сравнение. У контрольных мышей в возрасте двенадцати месяцев плотность ТГ-позитивных клеток была примерно на 45 процентов ниже, чем у контрольных на ранних стадиях. У облученных мышей эта плотность почти не изменилась между измерениями. Лу признал, что причина этой разницы неизвестна.
Механизм восстановления пока неясен. Среди возможных объяснений Лу называет рост новых ответвлений у выживших нейронов, изменения в их связях и перестройку, связывающую клеточный метаболизм с активностью генов. Команда сейчас изучает, что именно обеспечивает эту устойчивость.
Важное ограничение: у мышей-моделей отсутствовали некоторые признаки человеческой болезни Паркинсона, включая значительное накопление аномальной формы белка альфа-синуклеина. Ротенон также может вызывать мышечную слабость и общее недомогание, влияющие на результаты двигательных тестов.
Лу предупредил, что результаты не означают безвредности пестицидов и не опровергают связь между их воздействием и риском болезни Паркинсона. По его словам, выводы этой работы не следует напрямую переносить на пациентов или работников из группы риска . Для подтверждения применимости к человеку потребуются данные от людей или исследования человеческих дофаминпродуцирующих клеток и тканей.
Тем не менее работа добавляет важный штрих к пониманию нигростриатной дофаминовой системы: ее способность к адаптации и восстановлению после токсического удара может быть выше, чем считалось.
Результаты работы опубликованы в журнале iScience.
Изображение: графический дизайн исследования. Источник iScience.
