Исследователи из Университета Кюсю разработали новый способ картирования под названием ddHodge, который позволяет реконструировать сложную динамику того, как клетки определяют свою судьбу.
Как сообщается в журнале Nature Communications , такой подход открывает путь к более глубокому пониманию биологических процессов, участвующих в развитии, регенерации и заболеваниях.
Понимание того, как развивающаяся клетка выбирает свою судьбу, например, дифференцируется в нервную или мышечную клетку, является одной из важнейших задач в биологии и медицине.
Для изучения этих механизмов ученые часто используют секвенирование РНК отдельных клеток (scRNA-seq) — технологию, которая позволяет определить, какие гены активны в отдельных клетках. Несмотря на свою эффективность, scRNA-seq является деструктивным методом, то есть он может предоставить лишь однократные снимки клеток, но не отследить эволюцию их состояний во времени.
Вычислительные методы, такие как измерение скорости РНК, начали преодолевать это ограничение, позволяя определить как ближайшее будущее направление движения клетки, так и «скорость», с которой она к нему движется. Однако состояние клетки определяется бесчисленным множеством генов, помещая её в сложное многомерное пространство.
Поскольку существующие методы не могут точно представить это пространство целиком, они сжимают его до гораздо меньшего числа измерений, неизбежно теряя важную информацию о геометрии данных. В результате становится невозможным последовательно оценивать стабильность состояния клетки — то есть, нельзя отличить высокопластичную, нестабильную клетку в точке ветвления от клетки, которая находится в глубоко фиксированном и стабильном состоянии.
На этом фоне доцент Казумицу Маэхара с факультета медицинских наук Университета Кюсю и профессор Ясуюки Окава из Медицинского института биорегуляции Университета Кюсю разработали ddHodge — метод, сохраняющий геометрию клетки и позволяющий более точно восстанавливать динамику ее состояния.
«Мое образование связано со статистикой, и во время обучения в аспирантуре я познакомился с HodgeRank, методом, используемым в задачах ранжирования, таких как PageRank, — говорит Маэхара. — Когда я позже перешел к исследованиям в области биологических наук, я понял, что та же математическая идея может помочь интерпретировать сложные, многомерные переходы в данных отдельных клеток».
Их метод основан на разложении Ходжа, мощной математической теореме, которую они использовали для разложения движения клеток по ландшафту возможных состояний на три фундаментальные и измеримые компоненты. Первая — это градиент, представляющий собой общее направленное движение по ландшафту. Остаток содержит ротор и гармонические компоненты, которые учитывают циклические или вращательные потоки и, таким образом, могут выявлять повторяющиеся процессы, такие как клеточный цикл.
«ddHodge можно рассматривать как попытку адаптировать методы и концепции, разработанные в современных математических науках, таких как дифференциальная геометрия и численные вычисления, к практическим требованиям анализа данных в биологических науках», — объясняет Маэхара.
Предложенная структура использует геометрические принципы для аппроксимации того, как состояния клеток «перемещаются» на низкоразмерной структуре, сохраняя при этом информацию о форме, заложенную в высокоразмерных данных, которая обычно теряется в стандартных методах, основанных на уменьшении размерности.
Применив алгоритм ddHodge к данным scRNA-seq, полученным примерно от 46 000 эмбриональных клеток мыши , исследователи обнаружили, что более 88% динамики экспрессии генов на ранних стадиях эмбрионального развития можно объяснить градиентным компонентом.
Это подтвердило, на основе реальных данных, давнюю концепцию в биологии развития о том, что клетки дифференцируются, двигаясь к стабильным состояниям и расходясь от «точек ветвления». Более того, сосредоточившись на этих нестабильных точках, исследователи смогли идентифицировать ключевые гены, которые определяют или поддерживают стабильность состояния клетки по мере того, как клетка выбирает определенную линию развития.
Исследователи также оценили производительность ddHodge с помощью моделирования данных, показав, что даже при наличии неполных или зашумленных данных ddHodge способен надежно восстанавливать динамику состояния клеток с точностью примерно в 100 раз большей, чем у других традиционных подходов.
В целом, ddHodge предоставляет надежный способ выявления критически важных биологических моментов, таких как точное время и место принятия решений о судьбе клетки.
«ddHodge позволяет количественно описывать в многомерном пространстве, в каком направлении, с какой скоростью и насколько стабильно изменяются клетки. Мы ожидаем, что он внесет значительный вклад в понимание различных биологических явлений, включая эмбриональное развитие, регенерацию тканей и прогрессирование рака», — добавляет Маэхара.
Этот инструмент может способствовать раннему выявлению клеточных состояний, имеющих отношение к заболеваниям или регенерации, а также помочь ученым анализировать крупномасштабные наборы данных, используемые в процессах разработки лекарственных препаратов и биотехнологий.
Примечательно, что ddHodge имеет множество потенциальных применений за пределами биологии и медицины. Исследователи считают, что его можно использовать для получения информации о других сложных процессах, изменяющихся со временем, включая деградацию материалов, климатические закономерности и социально-экономическое поведение.
Таким образом, ddHodge демонстрирует, как концепции современной математики могут быть использованы для получения информации о процессах и системах, которые в противном случае были бы скрыты в огромных многомерных наборах данных.
