Ученые выяснили, что бороться с гибелью клеток сосудов из-за избытка жиров в крови можно, если предотвратить неконтролируемое открытие пор в митохондриях этих клеток. Поры открываются под действием избытка липидов, что приводит к нарушению клеточной энергетики, постоянства ионного состава, а также накоплению активных форм кислорода, разрушающих мембраны, ДНК и белки. Эксперименты показали, что избежать такого эффекта позволяет блокатор митохондриальных пор — бонгкрековая кислота, которая образуется в ферментированных бактериями кокосовых орехах.
Полученные результаты будут полезны при разработке терапии сахарного диабета, поскольку это заболевание часто сопровождается высоким уровнем жиров в крови. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Biomolecules.
Повышенный уровень липидов (жиров) в крови, называемый гиперлипидемией, — распространенное нарушение обмена вещества, которое часто возникает у людей с сахарным диабетом. Избыток жиров в крови повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, потому что он приводит к поражению эндотелиоцитов — клеток, выстилающих стенки кровеносных сосудов. Одна из причин этого заключается в том, что при гиперлипидемии в митохондриях — «энергетических станциях» клеток — открываются поры. Поры — это каналы, через которые запускается неконтролируемый обмен ионами и малыми молекулами между цитоплазмой клетки и митохондриями. Это приводит к избыточной выработке активных форм кислорода — молекул, повреждающих мембраны, ДНК и белки, — а также к нарушению работы митохондрий и в конечном счете к гибели клетки. Поэтому ученые предполагают, что вещества, препятствующие нерегулируемому открытию пор в оболочках митохондрий, могут помочь избежать разрушения клеток сосудов при избытке липидов в крови.
Ученые из Марийского государственного университета (Йошкар-Ола) с коллегами исследовали, как на эндотелиоциты влияют два соединения с противоположным эффектом — бонгкрековая кислота, закрывающая митохондриальные поры, и карбоксиатрактилозид, напротив, открывающий их. Бонгкрековая кислота — это токсин, который производят бактерии Burkholderia gladioli, например, при переработке мякоти кокосовых орехов. В малых дозах для клеточной культуры она безопасна, поэтому ее способность закрывать митохондриальные поры можно использовать при борьбе с последствиями гиперлипидемии.
Схема действия модуляторов митохондриальной поры (карбоксиатрактилозида и бонгкрековой кислоты)
в условиях гиперлипидемии. Источник: Константин Белослудцев.
Чтобы смоделировать условия избытка липидов, авторы в течение шести дней обрабатывали клетки пальмитиновой кислотой — компонентом природных жиров. В результате 80% клеток погибло. Кроме того, при гиперлипидемии в клетках повредились митохондрии — в их мембранах образовались поры, что нарушило работу этих структур и привело к повышенной выработке активных форм кислорода.
Совместная обработка клеток пальмитиновой и бонгкрековой кислотами привела к тому, что жизнеспособность клеток достоверно увеличилась по сравнению с клетками, обработанными только пальмитиновой кислотой, а митохондрии в них испытывали меньшие повреждения под действием избытка жиров. Также снизилась продукция активных форм кислорода. Это говорит о том, что бонгкрековая кислота позволила частично преодолеть окислительный стресс.
Измерение образования поры в митохондриях эндотелия сосудов легких мышей в отсутствие (CTR) и присутствии бонгкрековой кислоты (BA) и карбоксиатрактилозида (CAT) в условиях нормо- и гиперлипидемии. Источник: Константин Белослудцев.
Карбоксиатрактилозид показал противоположный эффект — он не только не смог уберечь мембраны митохондрий от открытия пор, но и усугубил этот процесс, в результате чего погибла практически вся клеточная популяция. Кроме того, это вещество увеличило окислительный стресс в клетках.
«Наши эксперименты показывают, что препараты, подавляющие образование митохондриальных пор, в комбинации с другими методами терапии могут помочь уберечь клетки сосудов от пагубного воздействия избытка липидов. Полученные результаты будут полезны при разработке подходов для лечения последствий гиперлипидемии, возникающей при сахарном диабете. В дальнейшем мы планируем выявить другие митохондриальные мишени сахарного диабета и продемонстрировать, что митохондриально-нацеленная терапия может быть полезна для лечения этого заболевания.
- Константин Белослудцев, руководитель проекта, доктор биологических наук, профессор, проректор по инновационной деятельности Марийского государственного университета
В исследовании также принимали участие сотрудники Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН (Пущино), Института общей физики имени А.М. Прохорова РАН (Москва), Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова (Москва) и Университета наук о здоровье и реабилитации (Китай).
Фото на обложке: Наталья Белослудцева (первый автор статьи) измеряет окислительный стресс в клетках. Источник: Константин Белослудцев. Источник всех изображений: пресс-служба РНФ
