Команда исследователей из Северо-Восточного университета разработала и применила уникальный инструмент машинного обучения для прогнозирования влияния генетических мутаций на развитие редкого метаболического расстройства, известного как дефицит орнитинтранскарбамилазы (ОТК). Их работа позволила выявить ключевые биохимические процессы, лежащие в основе этого заболевания, и открывает перспективы для разработки новых терапевтических подходов.
Дефицит ОТК представляет собой генетически обусловленное нарушение, при котором организм не способен эффективно выводить аммиак, являющийся побочным продуктом метаболизма белков. Накопление аммиака может оказывать токсическое воздействие, приводя к серьезным поражениям мозга и печени, а в тяжелых случаях – к летальному исходу.
Ученые, возглавляемые профессорами Мэри Джо Ондречен и Пенни Бёнинг, использовали разработанный ими метод машинного обучения под названием Partial Order Optimum Likelihood (POOL) в сочетании с биохимическими исследованиями in vitro для анализа влияния множества мутаций в гене ОТС, кодирующем фермент ОТК. Этот фермент играет ключевую роль в цикле мочевины, обеспечивая преобразование азота в мочевину для последующего выведения из организма.
«Метод машинного обучения, разработанный профессором Ондречен, демонстрирует исключительную эффективность в прогнозировании влияния мутаций на функциональность белков, – отмечает Бёнинг. – Мы повторно использовали этот метод для анализа сотен мутаций фермента, ассоциированного с заболеванием, и результаты экспериментального анализа подтвердили высокую точность прогнозов».
Опубликованное в журнале ACS Chemical Biology исследование проливает свет на механизмы, посредством которых определенные мутации нарушают нормальную активность фермента. Более глубокое понимание молекулярных механизмов заболевания является важным шагом на пути к разработке персонализированных методов лечения в будущем.
«Мы стремимся ответить на фундаментальный вопрос: „Почему определенная мутация приводит к заболеванию? – говорит Ондречен. – И на основе этого знания мы можем пытаться разработать лекарственные препараты, небольшие молекулы, способные связываться с белком и нивелировать эффект мутации».
Исследование опубликовано в журнале ACS Chemical Biology.
Изображение: Алисса Стоун/Северо-Восточный университет
