Понятие «стресс» в обиходе мы воспринимаем как нервную реакцию нашей психики на какие-то раздражающие факторы. Это верно, но лишь отчасти. Бывает стресс, вызванный не только психологическими причинами, но и физическими. Заведующий лабораторией, доктор биологических наук Алексей СОКОЛОВ из санкт-петербургского Института экспериментальной медицины разрабатывает иммунохимические подходы к идентификации и коррекции галогенирующего стресса. Что это такое и как с ним справиться? С этим и другими вопросами «Поиск» обратился к ученому, получившему молодежный грант Президента РФ.
— Для начала я бы предложил вспомнить, что такое галогены и стресс, — объясняет Алексей. — Галогены — это химические элементы, входящие в седьмую группу Периодической системы Менделеева. В молекулярной форме галогены — сильные окислители. Их растворы (раствор йода, хлорка) мы используем в быту как дезинфицирующие агенты либо отбеливатели.
Вспомним пример из жизни, который подведет нас к галогенирующему стрессу. Человек посещает бассейн, и, как правило, его первое впечатление — довольно резкий запах хлора, который использовали для обеззараживания воды. Нередко реакция на хлорированную воду выражается в легкой заложенности носа и покраснении глаз. Хлор — как раз типичный галоген. К слову, его соседи по Периодической системе — бром и йод, они также известны антимикробными свойствами.
Что касается стресса, то знаменитый канадский биохимик Ганс Селье определил его как «неспецифический ответ организма на любое предъявление ему требования». Неспецифическим ответ называется потому, что организм выделяет гормоны ответа на стресс, которые в защитных целях мобилизуют запасы энергии.
Предположим, вы гуляете по улице, а из-за угла выбегает дикая собака и гавкает на вас. Требование в этом случае — убежать от агрессора. Вы испугались, в кровь выделились гормоны адреналин и гидрокортизон, ваше сердце застучало, в печени мгновенно запустились процессы высвобождения питательных веществ, чтобы вам хватило сил на бег. В случае, если организм справляется с требованием, происходит адаптация к стрессу.
Мы регулярно сталкиваемся с различными воздействиями: это химические загрязнения, инфекционные агенты. Типичный ответ организма на эти раздражители — воспаление. Далеко не все знают, что одна из групп клеток нашей крови, а именно нейтрофилы, синтезирует при воспалении активные соединения хлора, те самые, что используют для обеззараживания воды. В норме, когда организм сталкивается с бактериями, первыми на них отвечают именно нейтрофилы, и для борьбы с микробами они синтезируют практически ту же самую хлорку, которая окисляет компоненты бактерии, итогом становится гибель микроба.
Если же воспаление переходит в хроническую форму, то есть организм постоянно сталкивается с инфекцией или воспринимает что-то как инфекцию, то образование активных форм галогенов, главным образом хлора и брома, усиливается. Они модифицируют компоненты клеток человека (белки, углеводы, ДНК, мембраны), и в результате развивается галогенирующий стресс. Этот термин предложил мой руководитель профессор Олег Михайлович Панасенко.
— Расскажите об этом явлении чуть подробнее. Что происходит на клеточном уровне?
— Галогенирующий стресс возникает практически при любом хроническом воспалении, а также при аллергических реакциях. При этом в организме повышается концентрация биополимеров, содержащих атомы галогенов. Клетки иммунной системы человека воспринимают измененные галогенами молекулы как чужие. Иммунная система усиливает воспаление, процессы галогенирования идут еще активнее.
Получается некий «порочный круг», и развивается тот самый галогенирующий стресс. Хроническое воспаление чаще всего наблюдается при атеросклерозе и хронической почечной недостаточности. Атеросклероз давно занимает лидирующую позицию среди причин смертности населения развитых стран, а хроническая почечная недостаточность, по данным Минздрава за 2018 год, выявлена у 15 миллионов человек, то есть у каждого десятого жителя нашей страны.
— Каков ваш вклад в изучение такого стресса?
— Мы расшифровываем механизмы образования активных форм галогенов в организме на различных уровнях, начиная от молекулярного и заканчивая возможностями диагностики и коррекции этих процессов у пациентов. Образование активных форм галогенов происходит в нейтрофилах с участием молекулярной машины — фермента. Такой фермент называется миелопероксидаза, потому что нейтрофилы — это клетки миелоидного ряда, а фермент использует пероксид водорода, который также известен всем как перекись водорода из аптечки. Мы исследуем возможности регуляции активности миелопероксидазы, чтобы повлиять на скорость модификации биомолекул галогенами.
— Зачем нужно влиять на скорость?
— Так как модификация галогенами включает реакции окисления биомолекул, то, снижая скорость этих процессов, мы замедляем реакции окисления. Одна из теорий старения базируется на том, что со временем молекулы организма быстрее окисляются и не успевают замещаться новыми. В итоге накапливаются поврежденные молекулы, в том числе ДНК. А повреждение ДНК клетки часто приводит к ее гибели или хуже — ее превращению в опухолевую клетку, что в итоге приводит к раку.
— Как происходит идентификация галогенирующего стресса?
— Так как модифицированные галогенами биомолекулы воспринимаются клетками нашей иммунной системы как чужие, то они могут быть объектами иммунной памяти, для формирования которой нужно образование антител. Это, как известно, универсальные белковые молекулы, которые практически необратимо и специфично взаимодействуют, например, с бактериями или вирусами, а также направляют иммунную систему на уничтожение того, что они распознали.
В условиях лаборатории мы получаем антитела против миелопероксидазы, а также биомолекул, которые модифицированы атомами галогенов. С их помощью мы можем оценить, повышена ли в крови концентрация миелопероксидазы или биополимеров с включенными в состав атомами галогенов.
Такие антитела мы используем для иммунохимических подходов. Например, для диагностики мы можем пришить к антителам метки, которые светятся в специальных условиях, — так можно количественно охарактеризовать патологический процесс. Например, при поражении сердца концентрация миелопероксидазы в плазме крови увеличивается до 50 раз.
— Как можно корректировать галогенирующий стресс? Это медикаментозное воздействие или что-то другое?
— Для коррекции стресса мы можем пришить антитела к пористым фильтрам для удаления модифицированных галогенами биомолекул или самой миелопероксидазы из крови пациентов — это терапевтический подход. Мы предполагаем, что полученные нами антитела можно использовать для удаления из плазмы крови как миелопероксидазы, так и биомолекул, модифицированных из-за ее активности. Таким образом, мы пытаемся разорвать порочный круг хронического воспаления, когда модифицированные из-за галогенирующего стресса биополимеры усиливают воспаление, что приводит к активации нейтрофилов и секреции ими миелопероксидазы в плазму крови.
— Кто-то еще занимается этой темой?
— Каждые два года в мире проводят Пероксидазные митинги. Это встречи исследователей ферментов, которые образуют активные формы галогенов. Мы побывали на трех таких конференциях — в Сиднее, Кельне и Брно. Там участвовали около сотни ученых со всего мира. Доклады нашей группы привлекли внимание. Во многом это связано с тем, что мы можем сочетать фундаментальные исследования и сотрудничество с клиницистами. На последней конференции нам предлагали организовать следующую встречу в Санкт-Петербурге.
Сотрудничаем с учеными из Германии и Италии, а также с коллективами, которые занимаются исследованиями функций нейтрофилов и атеросклерозом в Минске, Москве, Санкт-Петербурге. Регулярно проводим совместные эксперименты: анализируем функции нейтрофилов, ищем возможности успокоить эти клетки при воспалении, изучаем выраженность галогенирующего стресса в образцах, полученных от пациентов из различных клиник.
— При лечении каких заболеваний могут быть использованы результаты ваших исследований?
— Сейчас мы активно взаимодействуем с кардиохирургами из Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П.Павлова. Наши общие наработки могут быть применены для диагностики осложнений, которые возникают при операциях на сердце. Несмотря на довольно большой список маркеров, которые могут свидетельствовать о повреждении сердца, до сих пор актуален поиск таких, которые бы могли предсказать риск поражения миокарда. Как раз миелопероксидаза претендует на роль маркера, предсказывающего повреждение сердца.
Вообще мы планируем получить специфические антитела, которые станут основой для прототипов диагностических тестов, и, возможно, на их основе будут созданы фильтры для удаления модифицированных биомолекул — последствий галогенирующего стресса. Самым значимым результатом нашей работы было бы разворачивание многоцентровых исследований на базе нескольких учреждений, занимающихся патологиями сердца или почек. Именно такие изыскания наиболее точны и доказательны для медицинского сообщества. До сих пор актуальной проблемой остается разработка вариантов экспресс-диагностики, когда маркер, свидетельствующий об остром поражении сердца или почек, можно было бы определить непосредственно в реанимации или при поступлении пациента в клинику.
Известно, что гемодиализ активирует нейтрофилы и увеличивает концентрацию миелопероксидазы. При дальнейшей поддержке наших исследований мы могли бы создать фильтры, которые удаляли бы избыток миелопероксидазы при этой процедуре. Такой подход мог бы снизить хроническое воспаление и существенно улучшить качество жизни пациентов, которые должны регулярно проходить процедуру очистки крови от продуктов обмена из-за почечной недостаточности. В настоящий момент со мной работают несколько молодых аспирантов, и я уверен, что после защиты диссертаций они продолжат усовершенствование наших разработок.
Василий Янчилин
Нет комментариев