17.08.2020
Факт, давным-давно мучивший медиков, только сейчас получает, наконец, научное объяснение. Люди, вроде бы вполне восстановившиеся после неврологических нарушений, пережившие инсульт или черепно-мозговую травму, избавившиеся, скажем, от постинсультных парезов и нарушений движения, через несколько месяцев, а бывает, и лет после случившейся с ними беды снова вынуждены обращаться за помощью. У них ухудшается память, порой очень значительно, вплоть до развития деменции. Параллельно накатывают эмоциональные расстройства, в первую очередь депрессивные. Специалисты до сих пор не имеют научно обоснованных методов лечения таких отложенных патологий, причина — в недостаточной изученности механизмов этих печальных явлений. Сегодня в конце «туннеля» забрезжил свет, и заслуга в этом принадлежит российским ученым. О прорывном исследовании, поддержанном междисциплинарным грантом Российского научного фонда (20-65-47029), рассказывает один из его авторов — руководитель лаборатории Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, профессор Наталия ГУЛЯЕВА:
— По умолчанию всегда предполагалось, что дело в повреждении ткани мозга, и, как ожидалось, чем сильнее травма, тем хуже будет человеку в дальнейшем. Однако на самом деле эта прямая зависимость не работает: даже после легких инсультов зачастую возникают тяжелейшие последствия. Они не зависят от возраста, поскольку не обходят даже молодых. И это не частные случаи, а система, противостоять которой, исследуя механизмы развития отдаленных последствий повреждения мозга, пытаются ученые едва ли не всех развитых стран.
Уже много лет наша лаборатория сотрудничает с московским Научно-практическим психоневрологическим центром им. З.П.Соловьева. Уникальная возможность параллельного наблюдения при экспериментах и в клинике позволила проанализировать механизмы развития депрессии и диагностики заболевания (эта работа также была поддержана грантом РНФ в 2014-2018 годах), и не без гордости скажу, что наш тандем получил результаты мирового уровня. Изучая стрессорный ответ, мы пришли к выводу, что он зависит в первую очередь от свойств конкретного человека, потому болезнь развивается индивидуально (что, в принципе, и неудивительно) и осложняется неадекватной реакцией на перенапряжение, которую можно выявить и предсказать по ответу даже на незначительный стресс. В нынешнем исследовании мы предположили, что толчком к отложенным постинсультным нарушениям служат характер и особенности больных, их реакция на случившееся несчастье.
Помогли произвести, я бы сказала, идейный прорыв в поисках причины постинсультных патологий данные, собранные израильскими специалистами. Изучая больных с инсультом, они связали тяжесть нарушений с уровнем гормона стресса кортизола. Пациенты, у которых его мало, выздоравливают и обходятся без последующих патологий в когнитивной сфере, а те, у кого кортизола много, страдают от последствий. И дело здесь не столько в возможных стрессорных нагрузках перед инсультом и тяжести перенесенного заболевания, сколько в индивидуальных особенностях организма.
— И что же такое делает гормон?
— Выдающийся канадский ученый Ганс Селье доказал, что при действии на организм самых разных неблагоприятных факторов сигнал из высших отделов мозга попадает в гипоталамус, затем в виде каскадного выброса нейрогормонов в гипофиз, потом в надпочечники, из которых кортизол и поступает в кровь. Его рецепторы располагаются на всех без исключения клетках, благодаря чему гормон в состоянии коррелировать их работу, например, стимулируя восстановительно-адаптационные изменения при стрессе во всех важнейших органах и тканях организма. С током крови кортизол проникает также и в мозг, в частности, в гиппокамп — отдел мозга, отвечающий за состояние памяти, эмоций и возможность обучения. Удивительным для ученых был тот факт, что именно гиппокамп содержит наибольшую из всех отделов мозга плотность рецепторов кортизола. Как оказалось, это напрямую связано с исследуемыми нами последствиями повреждения мозга.
— Гормон по-разному влияет на организм?
— Он ведет себя хитро. При любом значимом воздействии, включая повреждающее, происходит выброс кортизола. И он так влияет на обмен веществ в клетках разных органов, что обеспечивает организму возможность преодолеть стресс, а порой и создать механизмы, противостоящие его воздействию в дальнейшем. Это и есть адаптация. Ее возможности, конечно, не беспредельны. Когда стресс длительный и тяжкий, благоприятные адаптивные изменения могут трансформироваться в негативные, патологические. И этот переход, принципиально важный для клиники, часто не бывает очевидным.
Скажем, у спортсменов в результате адаптации к физическим нагрузкам сердце гипертрофировано (левый желудочек). Это хрестоматийный пример адаптации, однако, начиная с определенного уровня развития такой гипертрофии, ее последствия становятся очевидно патологическими и интерпретируются как ключевой компонент сердечно-сосудистой патологии. Вывод, на первый взгляд, парадоксальный: специальные процессы адаптации в неблагоприятной ситуации превращаются в патологические. Но именно так распорядилась природа, и произойдет ли это, зависит от индивидуальных свойств реакции человека, а она у всех разная. Организм включает разнообразные механизмы, чтобы приспособиться к чрезмерному воздействию. Иногда ему это удается — и человек адаптируется, а иногда кортизол наносит неожиданный удар, от которого больной не в силах защититься. Таков коварный характер гормона стресса.
— И ваша лаборатория фактически первой вывела его на чистую воду?
— Да, здесь мы оказались в рядах лидеров. Несколько лет назад провели очень простой эксперимент: моделируя ишемический инсульт у крыс, наблюдали, как кортикостерон (аналог кортизола у грызунов) поступает в кровь, а затем накапливается в гиппокампе. И как только это происходило, в мозге включался универсальный патологический процесс, очень похожий на замеченный нами ранее при возникновении депрессии. Провели несколько экспериментов на животных и показали, что стоит избытку кортизола попасть в кровь, как тут же благодаря высокой плотности его рецепторов он аккумулируется в гиппокампе, вызывая по непонятным пока до конца причинам нейропатологию (накопление воспалительных медиаторов). Это приводит к дисфункции гиппокампа, повреждению и гибели нейронов и дает толчок развитию деменции и депрессии — тяжелейшим заболеваниям, часто сопутствующим друг другу. При этом важно, что повреждение гиппокампа не прямое (при моделировании инсульт происходит в области коры и некоторых других структур, но не гиппокампа), а дистантное, то есть на расстоянии от очага повреждения. Именно это и обеспечивает универсальность механизма: при самых разных внешних воздействиях он затрагивает в первую очередь гиппокамп, нарушает его функции в когнитивной и эмоциональной областях.
— Кстати, как вы «прививали» крысам инсульт?
— Есть стандартные способы моделирования инсульта. Можно, например, на определенное время блокировать кровоток в сосудах, имитируя ишемический удар. Мы используем специальные хирургические приемы, в результате которых кровоток в бассейне средней мозговой артерии нарушается и формируется область инфаркта мозга. И на этой модели «прощупываем» роль кортизола/кортикостерона в повреждении гиппокампа, меняя условия эксперимента. Например, если усилить нагрузку на организм, добавив избыток гормона стресса извне, повреждение гиппокампа и отложенные когнитивные и депрессивные нарушения усугубятся. Или, наоборот, заблокируем рецепторы гормона — последствия инсульта будут менее выражены. Так шаг за шагом стремимся доказать и углубить нашу концепцию.
— И какие выводы вы делаете сегодня?
— Мы не сомневаемся, что именно избыток кортизола приводит к тяжелым последствиям. Но бороться с этим можно с помощью препаратов, блокирующих рецепторы. Кстати, они в клинике применяются, но пока не в связи с заболеваниями мозга.
— Потребуются новые лекарства или достаточно существующих?
— Замечу, новые препараты нужны всегда. Они могут иметь ту же направленность, что и прежние, но должны быть более специфичными и эффективными. В данном случае понадобятся препараты, защищающие гиппокамп от нейродегенерации.
— Как будет проходить лечение? Больной после инсульта жалуется врачу на проблемы с памятью, и что?
— Эту ситуацию нужно попытаться предотвратить. Мы стремимся сразу после инсульта выявить пациентов, которые находятся в зоне риска. И вместе с коллегами из Научно-практического психоневрологического центра
им. З.П.Соловьева под руководством профессора А.Гехт разработали тесты для больных, позволяющие достаточно просто и неинвазивно (по анализу слюны, волос) оценить уровень кортизола и его изменения в ответ на специальные тестовые воздействия. Эти эксперименты коллеги проводят в клинике на больных с инсультом, мы параллельно ведем исследования и корректируем свои действия. Это большая редкость и огромная удача. Мы сразу видим, например, адекватны ли наши модели, соответствуют ли они практике. Эффект от совместной работы очень большой: поиск ускоряется, нам удается избежать многих ошибок.
— И избавить пациентов от неприятных последствий?
— К сожалению, полностью их исключить вряд ли получится. В идеале — предотвратить развитие патологии, в реальности — замедлить. Но это сейчас. Мы продолжаем изучать больных, переживших инсульт, и в будущем, надеюсь, врачи смогут поддержать их, даже если у них высокий уровень кортизола. Нам очень помогает четырехгодичный грант РНФ (с возможностью продления на два года) на осуществление междисциплинарных проектов. Наш партнер по гранту — группа члена-корреспондента Н.Дыгало из Института цитологии и генетики СО РАН. Вместе мы работаем уже не первый год и отлично «притерлись» друг к другу. Сибиряки проводят эксперименты, определяя гены, которые активируются в гиппокампе на разных этапах его повреждения в результате инсульта. А мы выясняем молекулярно-клеточные механизмы травм гиппокампа и как они отражаются на когнитивных способностях и эмоциональном состоянии пациентов.
Грант РНФ, замечу, пришелся как нельзя кстати. Не представляю, как бы мы выходили из положения без него. Дело в том, что, как всегда, неожиданно подорожали все необходимые нам реактивы. Практически вдвое! И животные тоже. И теперь мы предпринимаем всевозможные усилия, чтобы уложиться в смету и не снижать качество исследований.
— Стандартный вопрос: как долго продлятся ваши поиски?
— У нас в запасе четыре года, обеспеченные финансированием на исследования и эксперименты. Несколько лет займут наблюдения в клинике. Сколько, точно не скажу: необходимы длительное наблюдение и обследование каждого из нескольких сотен больных.
— Коллеги по всему миру знают о ваших работах?
— Отмечу лишь, что наши статьи в уважаемых международных научных журналах профессионалы охотно цитируют и, подчеркну, признают наш приоритет, а это важно. Как и тот факт, что концепцию о роли повреждения гиппокампа в развитии постинсультных и посттравматических когнитивных и депрессивных расстройств Президиум РАН признал важнейшим достижением в области фундаментальной медицины.
Юрий Дризе
Нет комментариев