С докладом “Современная методология поиска и создания оригинальных лекарств” на Общем собрании выступит директор НИИ фармакологии им. В.В.Закусова академик Сергей СЕРЕДЕНИН. Мы попросили ученого поделиться мнением об особенностях создания оригинальных лекарств, проблемах, стоящих сегодня перед отечественной фармакологией, и о возможных путях их решения.
Разговор о дне сегодняшнем начался с краткого экскурса в историю возникновения первых лекарств. Произошло это практически с появлением человека: приложил он лист к ране — полегчало, пожевал кору — стало меньше болеть… Эффект от использования того или иного средства растительного или животного происхождения запомнился…
— Так и возникло само понятие — “лекарство”, — пояснил Сергей Борисович. — История лекарств развивалась одновременно с историей человека. С глубокой древности известны психоактивные вещества, обезболивающие, многие яды, большинство из которых имели природное происхождение из растений, организмов животных. Самое раннее систематическое описание известных к тому времени средств дано во II веке нашей эры римским медиком, хирургом и философом Галеном.
С развитием фундаментальных исследований, медицинской химии, с расширением возможности синтеза на основе природных соединений были созданы препараты со значительно оптимизированными фармакологическими свойствами. К настоящему времени основными подходами получения фармакологически активного вещества являются химический синтез и биотехнологическое производство.
Развитие фундаментальной науки и методической базы расширяют возможности поиска фармакологически активных соединений, например, компьютерное моделирование, геномные технологии, высокопродуктивный скрининг и др., способствуют совершенствованию поиска, но не отвергают сложившиеся подходы.
— Какие лекарственные препараты можно назвать оригинальными? Как добиться успеха в их исследованиях, разработке и производстве?
— К оригинальным относятся лекарства, новые по структуре и свойствам или механизму действия с доказанным превосходством перед применяемыми средствами фармакотерапии. Разработка оригинальных лекарств принципиально отличается от дженериков — воспроизведенных копий существующих препаратов, срок патента на которые уже завершился. Замечу, что для фармацевтических компаний, не ставящих перед собой научных задач, производство дженериков весьма выгодная с коммерческой точки зрения область деятельности.
Оригинальные лекарства разделяются на “первые в классе”, созданные на основе новых подходов к регуляции физиологических функций, и гомологичные структурам известных соединений, имеющие сходный механизм действия. Целесообразность разработки последних обосновывается фармакологическим доказательством преимуществ.
— Как происходит создание оригинальных лекарств?
— Оно связано непосредственно с тремя перекрывающимися областями научных исследований. Первая — это фармакология, вторая — фармация, цель которой — создание лекарственного средства в виде продукта с оптимальной лекарственной формой и качественными характеристиками, необходимыми для достижения лечебного эффекта. И, наконец, третья — терапия и относительно недавно возникшее научное направление — клиническая фармакология, в рамках которых выполняются клиническая оценка эффективности лекарственного средства, побочных действий, создаются оптимальные схемы применения лекарства с учетом индивидуальной чувствительности.
Главный, поисковый этап разработки оригинального лекарства — область фармакологических исследований, однако сама идея может быть сформулирована на основе достижений физиологии, генетики, биохимии, патофизиологии и других фундаментальных наук.
Разработку лекарственного средства можно разделить на три этапа: поисковый, доклинический и клинический. Первый этап наиболее сложный и состоит в определении мишени фармакологического воздействия, выборе экзогенных соединений-регуляторов, на основе которых перспективно создание лекарства.
Для оригинальных соединений на поисковом этапе важна токсикологическая характеристика, основанная на принципах именно лекарственной токсикологии, что предусматривает определение соотношения эффективных и токсичных доз, описание картины токсичности.
Завершается поисковый этап выбором соединений — кандидатов для доклинических исследований.
На втором этапе в доклиническом исследовании проводится углубленное изучение фармакологических свойств с определением дозовых и временных зависимостей эффектов при однократном и курсовом введении препарата. Дополняются представления о механизмах фармакологического влияния, при необходимости — в опытах ex vivo. Подробно исследуются фармакокинетика и метаболизм препарата. Синтезируются продукты биотрансформации, характеризуется их фармакологическая активность. Анализируется взаимодействие соединения с метаболизирующими системами с учетом их генетической гетерогенности, способности к индукции или ингибированию, что необходимо для последующих рекомендаций по индивидуальному применению и для сочетанной фармакотерапии. Также экспериментально изучается возможность кумуляции, развития толерантности, зависимости, синдрома отмены.
Крайне важным разделом доклинических исследований является токсикологическая оценка препарата. Другая важная стадия доклинического этапа — создание лекарственной формы. Обязательно сравнение фармакологических эффектов отобранных соединений в лекформах с лучшими из существующих лекарств, используемых в фармакотерапии в соответствующих целях, для доказательства преимуществ.
В зависимости от типа действия нового препарата, предполагаемых сроков его применения дизайн доклинических исследований может быть неодинаков. Однако итогом в любом случае является заключение об эффективности, безвредности и ожидаемых на основе полученных экспериментальных данных преимуществах разработанного продукта.
Следующий этап — клинические исследования — в свою очередь, разделяется еще на три стадии. На первой оценивают переносимость препарата и его фармакокинетику на здоровых добровольцах. На второй — подтверждают экспериментально установленную эффективность препарата и выявляют особенности его действия на ограниченном контингенте больных с определенной патологией. Одно из самых важных решений в этот период — выбор эффективных доз. Третья стадия — расширенное клиническое исследование, в котором доказываются эффективность и преимущество нового средства перед референтными лекарствами.
При положительных результатах клинических исследований фармакологическая разработка завершается регистрацией нового лекарственного средства и утверждением инструкции по его применению. Стоит отметить, что ни один из описанных этапов не может быть алгоритмирован. А фундаментальность исследования определяется новизной объекта изучения не только на поисковом, но и на доклиническом и клиническом этапах.
— Приведите, пожалуйста, пример фармакологической разработки препаратов.
— Иллюстрацией такой разработки — от мишени до лекарственного средства — может служить серия работ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова, посвященных фармакологии тревожных расстройств и нейропротекции.
Исходя из данных о патологических изменениях нашим институтом были определены фармакологические мишени и разработаны эффективные оригинальные лекарства. Такие, например, как транквилизатор феназепам, снижающий тревогу, антиоксидант мексидол, восстанавливающий физиологические уровни свободно-радикальных продуктов в клетке, стимулятор когнитивных функций ноопепт, обладающий комплексом нейропротекторных свойств. Приоритетной разработкой стал и анксиолитик (противотревожный препарат) афобазол. В стадии разработки находятся низкомолекулярные соединения, обладающие свойствами нейротрофинов (семейство регуляторных белков нервной ткани), но в отличие от них фармакологически пригодные и свободные от побочных воздействий нативных белков NGF и BDNF. Были также синтезированы и фармакологически изучены соединения, лиганды 18-KD-белка, осуществляющего транспорт холестерина в митохондрии, который служит источником образования эндогенных нейростероидов с анксиолитическими и нейропротекторными свойствами.
Таким образом, внедрены в медпрактику и имеют реальную перспективу создания оригинальные лекарственные средства, способные на разных уровнях препятствовать формированию порочных кругов патологических изменений, возникающих при ряде заболеваний ЦНС, вызываемых стрессовыми воздействиями.
— Сколько времени требуется на путь от мишени до лекарственного средства?
— Длительность выполнения фармакологической разработки определяют ее сложность и комплексность. Принятые в мире сроки рассчитываются в пределах 10-12 лет. В современных социально-экономических условиях внедрение в практику оригинального лекарственного средства требует взаимодействия с реальным сектором экономики. Поэтому для поисковых фармакологических работ, проводимых в научных учреждениях, первостепенное значение приобретает патентование химической структуры соединения и его свойств, что накладывает ряд ограничений на публикационную активность.
Вместе с тем длительность и отсроченный период представления результатов исследования в научной литературе компенсируются большим периодом обращения лекарств. Для иллюстрации можно обратиться к данным о востребованности лекарственных средств (источник — ЦМИ “Фармэксперт”), разработанных НИИ фармакологии им. В.В.Закусова. Так, например, в 2006 году было продано 4,17 млн упаковок мексидола, а в 2013 году — уже 11,3 млн упаковок. Всего же в 2013 году объем продаж лекарственных препаратов, разработанных в нашем НИИ, составил 4969 млн рублей (для сравнения, в 2006 году эта цифра была равна 1750 млн рублей).
— Что может способствовать повышению значимости инновационных работ по созданию и внедрению отечественных лекарств?
— Думаю, следует просить Отделение общественных наук РАН совместно с отделениями физиологических наук, химии и наук о материалах, медицинских наук разработать новые критерии оценки деятельности учреждений, учитывающие медицинское значение созданных оригинальных лекарств, образование на основе научных разработок новых производств и рабочих мест, повышение квалификации специалистов, налоговые поступления в госбюджет от продаж разработанных в научных учреждениях и внедренных в медицинскую практику лекарств. А также просить ФАНО дополнить приказ “Об утверждении показателей эффективности деятельности федеральных государственных бюджетных учреждений, подведомственных ФАНО, и критериев оценки эффективности работы их руководителей, условий осуществления выплат стимулирующего характера руководителям федеральных государственных бюджетных учреждений, подведомственных ФАНО” позициями по инновационной деятельности с включением в критерии оценки показателей выполнения основных этапов фармакологических разработок по созданию оригинальных лекарств.
В данном документе есть разные наукометрические показатели, количество публикаций, своевременное представление отчетности… Все они значимы. Но создание лекарственного средства — процесс небыстрый, он может потребовать и более 10 лет для реализации всех необходимых этапов, о которых я говорил ранее: поискового, доклинического, клинического. Было бы логично обозначить в документах об эффективности деятельности и достижения, получаемые в ходе прохождения этих этапов. Ведь тут важно и получение патента, и доказательство активности, преимуществ лекарственного средства… Но пока этого нет.
Важной и нерешенной задачей при создании оригинальных лекарств является тема этики. Существующие сегодня источники финансирования заинтересованы в конечном — внедренческом — результате. Потому все чаще от вновь образованных фирм предлагаются лекарственные разработки, претендующие на инновационность, при создании которых вопросы этики не учитываются, доказательства преимуществ отсутствуют. Препарат действует! Эффект есть! Что еще вам надо?
Как с этим бороться? Необходимо, чтобы научное обоснование преимуществ было правилом регистрационной системы. Сегодня все процессы регистрации максимально формализуются, а по сути — бюрократизируются. А для понимания преимуществ вновь создаваемого лекарства необходима экспертная оценка специалистов, имеющих большой опыт работы в клинике, специалистов-фармакологов.
Другая проблема состоит в том, что многие нормативные документы, регламентирующие разработку лекарств, пишут неспециалисты, часто беря за основу западные рекомендации. Но ведь там они появились тогда, когда экономическое развитие и наличие крупных фармацевтических фирм позволяли иметь такие условия. А у нас эти рекомендации приобретают форму нормативных документов, и им должны следовать учреждения, созданные еще в советский период, материальная база которых никоим образом не развивалась за последние 25 лет. Положительные результаты в этом случае сомнительны. Например, требования, предъявленные к отечественной фармацевтической промышленности на этапе перехода от советского к постсоветскому периоду, привели к ее разрушению. Российский рынок освободился для западных компаний.
Перефразируя известную поговорку про армию, можно сказать: “Не будешь кормить свою фармакологию, будешь кормить чужую”… Конечно, речь не идет о том, что в России должны быть только отечественные лекарства. Но соотношение своих и импортных препаратов должно быть разумным.
Беседовала Нина ШАТАЛОВА
Фото Николая Степаненкова
Нет комментариев